Το Rimegepant είναι ο μόνος ανταγωνιστής υποδοχέα CGRP στον κόσμο που χρησιμοποιεί κατοχυρωμένη με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας τεχνολογία δισκίων που αποσυντίθενται από το στόμα και είναι το πρώτο φάρμακο στον κόσμο που μπορεί να χρησιμοποιηθεί τόσο για τη θεραπεία όσο και για την πρόληψη οξέων κρίσεων ημικρανίας.
Στις 27 Φεβρουαρίου 2020, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) ενέκρινε την κυκλοφορία των δισκίων θειικής ρεμδεσιβίρης πανικόλης με την εμπορική ονομασία Nurtec® ODT.
Μέχρι σήμερα, οι κύριες συνθετικές οδοί για το δραστικό φαρμακευτικό συστατικό ρεμεπιρίδη είναι δύο οδοί που αποκαλύφθηκαν από τον αρχικό κατασκευαστή, Bristol-Myers Squibb, χρησιμοποιώντας (6S,9R)-6-(2,3-διφθοροφαινυλ)-6,7,8,9-τετραϋδρο-9-[[τριισοπροπυλσιλυλ]οξυ]-5H-κυκλοεπτατριενοπυριδιν-5-όνη (ένωση 1) ως αρχική ύλη.
Οδός 1: Το remegapan παρασκευάζεται μέσω μιας αντίδρασης έξι σταδίων που περιλαμβάνει, μεταξύ άλλων: αναγωγή της κετονικής ομάδας με βοριοϋδρίδιο του νατρίου, χλωρίωση της υδροξυλομάδας με τριφαινυλοφωσφίνη και Ν-χλωροηλεκτριμίδιο, υποκατάσταση του ατόμου χλωρίου με αζίδιο του νατρίου, αποπυριτίωση με φθοριούχο τετραβουτυλαμμώνιο, σύζευξη και αναγωγή της αζιδικής ομάδας με τριμεθυλοφωσφίνη. Η οδός φαίνεται παρακάτω (Εικ. 3):
Οδός 2: Χρησιμοποιώντας την ένωση 1 ως αρχικό υλικό, η ρεμεπάμη συντίθεται σε τρία στάδια (αντίδραση ενός σταδίου τετραϊσοπροποξυτιτανίου, αλουμίνας και παλλαδίου σε άνθρακα για την παραγωγή του βασικού ενδιάμεσου 2α, αποπροστασία για την παραγωγή του βασικού ενδιάμεσου 2β και σύζευξη). Η οδός φαίνεται παρακάτω (Σχήμα 4):
Όπως φαίνεται από τον δομικό τύπο, το δραστικό φαρμακευτικό συστατικό, το μόριο Remegapan, έχει τρία χειρόμορφα κέντρα. Η δημιουργία μιας χειρόμορφης αμίνης στη θέση 5 του κυκλοεπτανίου αποτελεί σημαντική πρόκληση για την κλιμάκωση της παραγωγής του δραστικού φαρμακευτικού συστατικού. Περαιτέρω έρευνα θα επικεντρωθεί στη βελτίωση της διαδικασίας σύνθεσης για τα βασικά ενδιάμεσα 2a/2b.
Το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας CN114957247A περιγράφει μια μέθοδο για την παρασκευή βασικών ενδιαμέσων 2a/2b: χρησιμοποιώντας την ένωση 3a ως αρχικό υλικό, λαμβάνει χώρα μια στερεοεκλεκτική αντίδραση ανοίγματος δακτυλίου με ένα αντιδραστήριο Lewis για να σχηματιστεί η ένωση 3b, η οποία στη συνέχεια υφίσταται αντίδραση Suzuki, προστασία από σιλανίωση, υποκατάσταση και αποπροστασία για να δώσει το βασικό ενδιάμεσο 2b σε συνολική απόδοση περίπου 54%. Η μέθοδος φαίνεται παρακάτω (Σχήμα 5):
Το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας CN116768938A περιγράφει μια μέθοδο για την παρασκευή του βασικού ενδιάμεσου 2a: χρησιμοποιώντας την καρβονυλική ένωση (4a) ως αρχικό υλικό, το ενδιάμεσο 1 παρασκευάζεται με αναγωγή, προστασία TIPS και αντίδραση με 2,3-διφθοροβρωμοβενζόλιο. Το ενδιάμεσο 1 υφίσταται μια ασύμμετρη αντίδραση αναγωγής-αμίνωσης υπό τη δράση ενός καταλύτη συμπλοκοποίησης FeⅡ/EDTA και στη συνέχεια υφίσταται αμμωνόλυση με 20% υδατική αμμωνία για να δώσει το βασικό ενδιάμεσο 2a (Σχήμα 6a).
Σε άλλη βιβλιογραφία (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), περιγράφεται μια μέθοδος για την παρασκευή του βασικού ενδιάμεσου 2b: χρησιμοποιώντας την ένωση 2 ως πρώτη ύλη, το βασικό ενδιάμεσο 2b λαμβάνεται μέσω κατάλυσης AlⅢ/EDTA. Η μέθοδος έχει ως εξής (Εικ. 6b):
Τα διπλώματα ευρεσιτεχνίας CN116640811A/CN116083385A περιγράφουν μια μέθοδο για την παρασκευή βασικών ενδιαμέσων 2a/2b: χρησιμοποιώντας την ένωση 1/2 ως αρχικό υλικό, τα βασικά χειρόμορφα ενδιάμεσα 2a/2b παράγονται απευθείας μέσω μιας μονοβάθμιας αντίδρασης τρανσαμινάσης. Αυτή η διαδικασία όχι μόνο έχει ένα σύντομο συνθετικό βήμα, αλλά βελτιώνει επίσης σημαντικά την χειρόμορφη εκλεκτικότητα και την απόδοση των βασικών ενδιαμέσων 2a/2b. Επιπλέον, η μέθοδος παρασκευής χαρακτηρίζεται από ήπιες συνθήκες αντίδρασης και ασφαλείς λειτουργίες μετεπεξεργασίας, οι οποίες πληρούν τις απαιτήσεις βιομηχανικής παραγωγής (Εικ. 7).
Η χιραλική αλκοόλη 4b είναι πρόδρομος των βασικών χιραλικών ενδιάμεσων αμίνης 2a/2b. Επί του παρόντος, οι δημόσια διαθέσιμες συνθετικές οδοί εμπίπτουν σε δύο κατηγορίες: χημικές και χημειοενζυμικές.
Στη βιβλιογραφία (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), η εταιρεία που διεξήγαγε την αρχική μελέτη περιέγραψε μια οδό σύνθεσης του 4b μέσω ασύμμετρης αναγωγής: χρησιμοποιώντας 2,3-πυριδινοδικαρβοξυλικό διμεθυλεστέρα (5a) ως αρχικό υλικό, το ενδιάμεσο 4a ελήφθη μέσω κυκλοποίησης Dieckmann και αντίδρασης αποκαρβοξυλίωσης, και στη συνέχεια η ένωση χειρόμορφης αλκοόλης συντέθηκε μέσω ασύμμετρης αναγωγής χρησιμοποιώντας έναν μεταλλικό καταλύτη Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ με μετατροπή 100% και ee≥99,9% (Εικ. 8).
Αρχικά, η ερευνητική εταιρεία ανέφερε στο δίπλωμα ευρεσιτεχνίας CN102066358B ότι η ένωση δικετόνης (4a) ανήχθη σε 4b με ενζυματική μέθοδο, αλλά δεν αποκάλυψε συγκεκριμένες πληροφορίες σχετικά με την αντίδραση. Αργότερα, αναφέρθηκε στη βιβλιογραφία (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) ότι η ένωση δικετόνης ανήχθη σε 4b υπό την κατάλυση της κετονικής αναγωγάσης ES-KRED-119 με απόδοση αντίδρασης 81% και τιμή ee 99,2% (Σχήμα 9).
Η κετονική αναγωγάση ES-KRED-119 που χρησιμοποιήθηκε στην παραπάνω ενζυμική μέθοδο αγοράστηκε από την Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Η Shangke Biopharmaceutical τροποποίησε το ένζυμο στο δίπλωμα ευρεσιτεχνίας CN202410502187.9 και η συγκέντρωση υποστρώματος μπορεί να φτάσει τα 100 g/L.
Η ενζυμική ασύμμετρη αναγωγή ταιριάζει καλύτερα στις βιομηχανικές απαιτήσεις για τη σύνθεση χειρόμορφων αλκοολικών ενώσεων (4b). Οι μεταγενέστερες μελέτες έχουν επικεντρωθεί στη βελτίωση των καταλυτών ή στη διαλογή και βελτιστοποίηση των κετονικών αναγωγασών, κάτι που δεν θα συζητηθεί λεπτομερώς εδώ.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN et al. Μέθοδος για την παραγωγή ανταγωνιστή του υποδοχέα CGRP κυκλοεπταπυριδίνης: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei, κ.ά. Συνθετικές μέθοδοι για το rimegepant και τα ενδιάμεσά του: Κίνα, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Μέθοδος παρασκευής καταλύτη σιδήρου και ενδιάμεσου προϊόντος rimexam: Κίνα, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Προκαταρκτική μελέτη σχετικά με την τεχνολογία σύνθεσης φθοριωμένης χειρόμορφης ομάδας του ανταγωνιστή του υποδοχέα CGRP, Remegapan, μέσω ασύμμετρης καταλυτικής αμίνωσης [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Μέθοδος παρασκευής ενδιάμεσου rimexam: Κίνα, 116640811A[P]. 25-08-2023.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian, κ.ά. Υψηλής απόδοσης σύνθεση βασικών πολυμερικών ενδιαμέσων χρησιμοποιώντας τροποποιημένη τρανσαμινάση [J]. Organic Process Research and Development, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai, κ.ά. Αποτελεσματική και κλιμακούμενη εναντιοεκλεκτική σύνθεση ανταγωνιστών CGRP [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Αποποίηση ευθύνης: Αυτό το άρθρο αναπαράγεται από το Yaozhi.com. Οι εικόνες και το κείμενο προστατεύονται από πνευματικά δικαιώματα των αρχικών δημιουργών τους. Αυτή η αναπαραγωγή προορίζεται μόνο για ενημερωτικούς σκοπούς και δεν αντικατοπτρίζει τις απόψεις αυτής της πλατφόρμας. Εάν έχετε οποιεσδήποτε ερωτήσεις σχετικά με το περιεχόμενο, τα πνευματικά δικαιώματα ή άλλα θέματα, αφήστε ένα μήνυμα σε αυτήν την πλατφόρμα και θα το απαντήσουμε το συντομότερο δυνατό.
Πνευματικά δικαιώματα © 2009-2026 YAOZH.COM. Με επιφύλαξη παντός δικαιώματος. Αριθμός μητρώου Υπουργείου Βιομηχανίας και Τεχνολογίας Πληροφοριών: ICP10200070-3
Αριθμός άδειας για την παροχή τηλεπικοινωνιακών υπηρεσιών προστιθέμενης αξίας μέσω του Διαδικτύου: YuB2-20120028. Πιστοποιητικό επάρκειας για την παροχή πληροφοριών σχετικά με φάρμακα μέσω του Διαδικτύου: (Yu)-Commercial-2021-0017
Ιστότοποι Yaozhi: Yaozhi.com | Νέα Yaozhi | Αίθουσα Διαλέξεων Yaozhi | Yaozhi Media | Δεδομένα Yaozhi | Προσόντα Εταιρείας | Επικοινωνήστε μαζί μας
Πνευματικά δικαιώματα © 2009-2026 YAOZH.COM. Με επιφύλαξη παντός δικαιώματος. Αριθμός μητρώου Υπουργείου Βιομηχανίας και Τεχνολογίας Πληροφοριών: ICP10200070-3
Ώρα δημοσίευσης: 23 Ιανουαρίου 2026